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mRNA技術(shù)平臺(tái)

mRNA 作為連接基因和蛋白質(zhì)的橋梁。mRNA 疫苗利用抗原編碼信使 RNA，通過(guò)特定的遞送系統(tǒng)使細(xì)胞攝取并表達(dá)編碼的抗原，從而引起體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的疫苗。

mRNA 疫苗有兩種類(lèi)型，一種是可以自我擴(kuò)增（self-amplifying 或者 replicon），另一種是非復(fù)制型（non-replicating）。前者的編碼 RNA 復(fù)制機(jī)制的基因是完整的，用編碼抗原蛋白的mRNA 代替了原病毒的結(jié)構(gòu)蛋白編碼基因，因此這類(lèi) RNA 疫苗能夠在體內(nèi)自我擴(kuò)增，很少的量就可以引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。后者是在體外轉(zhuǎn)錄好的一段編碼抗原蛋白的完整 mRNA，用多種修飾技術(shù)來(lái)修飾mRNA的穩(wěn)定性，最后利用納米脂質(zhì)體等遞送技術(shù)將mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)，從而翻譯抗原蛋白，引發(fā)免疫反應(yīng)。

mRNA技術(shù)在新冠疫苗開(kāi)發(fā)方面的成功，不但在廣大人群中積累了豐富的積極療效和安全性數(shù)據(jù)，而且展示了將mRNA技術(shù)從研發(fā)推動(dòng)到監(jiān)管批準(zhǔn)的道路。這一領(lǐng)域的創(chuàng)新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)也成為人們關(guān)注的領(lǐng)域。

mRNA的設(shè)計(jì)和合成原理

mRNA疫苗的主要部分之一是人工合成的mRNA分子，它們指導(dǎo)細(xì)胞生成激發(fā)免疫反應(yīng)的抗原。mRNA的結(jié)構(gòu)可以分為5個(gè)部分，從5’端開(kāi)始，分別是5’端帽，5’非轉(zhuǎn)錄區(qū)（UTR），編碼抗原的開(kāi)放閱讀框，3’UTR和多腺嘌呤尾。每個(gè)部分對(duì)于mRNA疫苗的正常工作都至關(guān)重要。

遞送mRNA疫苗的載體

因?yàn)?/span>mRNA是一個(gè)包含負(fù)電荷的大分子，它無(wú)法穿過(guò)由陰離子脂質(zhì)構(gòu)成的細(xì)胞膜，而且在體內(nèi)，它會(huì)被先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞吞噬，或者被核酸酶降解，因此需要?jiǎng)?chuàng)新的遞送載體。目前的遞送載體包括以下幾種類(lèi)型：

脂質(zhì)納米顆粒

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前臨床進(jìn)展最快的mRNA遞送技術(shù)，目前所有獲得授權(quán)使用的新冠mRNA疫苗均采用LNP作為載體。LNP具有多種優(yōu)勢(shì)，包括配方簡(jiǎn)易、具有模塊性、生物相容性和mRNA載荷水平高。

通常LNP包含四種成分，可電離脂質(zhì)（ionizable lipid）、膽固醇、輔助磷脂和PEG修飾的脂質(zhì)分子。它們結(jié)合在一起保護(hù)脆弱的mRNA分子。

復(fù)合物和聚合物納米粒子

雖然臨床進(jìn)展不如LNP迅速，但是聚合物與脂質(zhì)具有類(lèi)似的優(yōu)點(diǎn)，也能夠有效遞送mRNA。陽(yáng)離子聚合物可以與mRNA形成不同大小的復(fù)合體。目前已經(jīng)有多種可以被生物降解的聚合物材料用于有效遞送mRNA。

其它遞送系統(tǒng)

在基于脂質(zhì)和聚合物的遞送方式之外，多肽也可以被用于遞送mRNA，因?yàn)橛行┌被釘y帶陽(yáng)離子或雙親性氨基基團(tuán)，可以與mRNA結(jié)合。

還有基于角鯊烯（squalene）的陽(yáng)離子納米乳液也被用于遞送mRNA。

mRNA 疫苗具備以下優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA 疫苗具備以下優(yōu)勢(shì)：

1）抗原選擇范圍廣；

2）具備自我佐劑特點(diǎn)，表現(xiàn)更強(qiáng)的免疫原性；

3）具備足夠的安全性。與質(zhì)粒 DNA 疫苗相比不進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部，只在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)抗原，不存在整合人體基因上的風(fēng)險(xiǎn)；

4）存在多種修飾方法，能夠使 mRNA 疫苗更加穩(wěn)定，翻譯效率更高。

5）不依賴(lài)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，可快速構(gòu)建疫苗。

6）生物化學(xué)合成，生產(chǎn)過(guò)程無(wú)病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。